Hitman "El Mariachi" torna-se envolvido em espionagem internacional, envolvendo um psicótico agente da CIA e um general corrupto mexicano.

El Mariachi (Antonio Banderas) é recrutado pelo agente da CIA Sheldon Sands (Johnny Depp) para matar general Emiliano Marquez (Vigília Gerardo), líder de uma força de guerrilha que foi contratado pelo mexicano traficante Armando Barillo (Willem Dafoe) para assassinar o Presidente do México (Pedro Armendáriz Jr.) e derrubar o governo. Muitos anos atrás, El Mariachi e sua esposa Carolina (Salma Hayek) confrontou Marquez em um tiroteio e ferido o general, em retaliação, Marquez tirou a vida de Carolina e sua filha em uma emboscada. Além de El Mariachi, Sands convence o ex-agente do FBI Jorge Ramírez (Rubén Blades) para sair da aposentadoria e matar Barillo, que havia assassinado seu parceiro Archuleta no passado. Além disso, operativa AFN Ajedrez (Eva Mendes) é atribuído por Sands à cauda Barillo.

Enquanto monitora as atividades do Barillo, Ramírez se reúne Billy Chambers (Mickey Rourke), um fugitivo americano, que vive sob a proteção de Barillo, mas não pode mais estômago as tarefas horríveis que ele foi forçado a realizar para ele. Chambers Ramirez convence que ele vai proporcionar-lhe proteção em troca de se aproximar Barillo por chihuahua Chambers marcação 'animal de estimação com um microfone escondido, e Chambers concorda em completar o negócio, entregando às autoridades americanas uma vez Barillo foi retirado. Cucuy (Danny Trejo), que foi originalmente contratada pela Sands para manter um olho em El Mariachi, tranqüiliza El Mariachi e leva-o para a mansão de Barillo. Cucuy, no entanto, é prontamente morto por Chambers, enquanto El Mariachi escapa do cativeiro e chama seus amigos Lorenzo (Enrique Iglesias) e Fideo (Marco Leonardi) para ajudá-lo em sua missão.

Enquanto monitorar a atividade Barillo de fora de um hospital, Ramírez nota homens armados invadindo o prédio e segue o exemplo. Ele descobre que um grupo de médicos foram baleados e Barillo sangrou até a morte, como resultado de uma reconstrução facial remendada, mas percebe que o cadáver na mesa de operação é um dublê de corpo antes que ele é nocauteado e sequestrado pelo Barillo verdadeira e Ajedrez, que se revela ser filha de Barillo. Areias realiza sua missão tem sido comprometida, mas é tarde demais, já que ele é capturado por Barillo e Ajedrez-que furar seus olhos antes de enviá-lo. Apesar de sua cegueira, ele consegue arma um assassino rejeito-lo com a ajuda de um menino de chiclete.

Como a vila comemora o Dia dos Mortos, Marquez e seu exército em tempestade e atacar o palácio presidencial. Os guerrilheiros, no entanto, estão satisfeitos com a resistência dos não só o exército mexicano, mas os moradores e os Mariachis. Marquez entra no palácio presidencial, apenas para mais uma vez enfrentar El Mariachi, que dispara seus joelhos antes de acabar com ele com um tiro na cabeça. Ramírez, que foi libertado do cativeiro pela Chambers, enfrenta Barillo. Depois de armas Barillo baixo Chambers, Ramírez e Mariachi El matar o traficante. Sands consegue atirar os mortos Ajedrez sádico fora do palácio presidencial. Em última análise, Lorenzo e Fideo sair com o loot que Barillo estava usando para pagar Marquez, e escoltar o presidente para a segurança. Ramírez vai embora, depois de ter realizado seu trabalho. El Mariachi dá a sua parte do saque para sua aldeia antes de caminhar no pôr do sol, enquanto Sands começa sua nova vida como um cego.